В конце лета 1439 года, ища уединённой молитвы, в это удалённое от людей место пришёл девяностолетний старец Макарий, награждённый от Бога даром особой молитвы, даром исцеления болезней и даром изгонять бесов.
Молва о его святой жизни скоро собрала около него достаточно братии, и с этого времени ведёт начало более чем полутысячелетняя история монастыря.
В 1444 году преподобный Макарий мирно отходит ко Господу, и благодарные люди строят над местом его погребения храм (ныне это Макариевский каменный собор). О раннем периоде Макариево-Унженского монастыря почти ничего неизвестно, кроме того, что в 1522 году, при очередном набеге татар, обитель была чудесно сохранена от разорения молитвами святого основателя монастыря. Также известно, что в этом, особо благословлённом Богом месте, не прерывалась монашеская молитва и богослужения.